Ad attenderlo c'è la Sampdoria, che ufficializza il suo incarico il 4 luglio 2016. Sulla panchina blucerchiata Giampaolo prende il posto di Vincenzo Montella, fresco di passaggio al Milan. Nella prima stagione conduce la formazione genovese fino all'undicesimo posto, raccogliendo 48 punti e lanciando nel grande calcio - grazie anche al suo 4-3-1-2 di marca empolese - i talenti di Praet, Torreira, Schick e Bruno Fernandes.
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Giampaolo story – La carriera da allenatore: i bei tempi all’Empoli e la delusione al Milan
La stagione seguente, Giampaolo inizia a proporre il suo calcio con più continuità e si toglie le prime grandi soddisfazioni: batte il Genoa nel derby (unico, insieme a Novellino, a vincere tre derby consecutivi) e supera anche Milan (2-0), Juventus (3-2), Roma (0-1) e Fiorentina (2-1 a Firenze e 3-1 a Genova). Il campionato 2017/2018 si conclude con la Sampdoria al 10° posto e con 6 punti in più dell'anno precedente (54). La sua esperienza in blucerchiato si concluderà l'anno successivo, il 2018/2019, con un 9° posto a 53 punti. Quella sulla panchina della Sampdoria è ad oggi la sua esperienza più lunga su una panchina di calcio professionistico. Alla corte di Ferrero chiude con tre stagioni all'attivo, 123 partite e una media di 1,41 punti conquistati a partita.
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